La fiebre de origen desconocido se define como una temperatura de 38.3° C o más en varias ocasiones, aunado a un estudio diagnóstico que no muestra nada. El diagnóstico diferencial es amplio, aunque es típico que se catalogue como infección, neoplasia maligna, enfermedad inflamatoria no infecciosa o miscelánea. La mayoría de los casos en adultos ocurre debido a presentaciones atípicas de enfermedades frecuentes, e incluso 75% de los casos se resuelve de manera espontánea sin llegar a un diagnóstico definitivo. En ausencia de signos y síntomas que indiquen una localización, el estudio diagnóstico debe empezar con una historia clínica completa y exploración física minuciosa, con el fin de reducir las posibles etiologías. Las pruebas iniciales deben incluir una evaluación de causas infecciosas, neoplasias malignas, enfermedades inflamatorias y causas diversas como tromboembolias venosas y tiroiditis. Si la velocidad de sedimentación globular o las concentraciones de proteína C reactiva están elevadas y no se ha hecho un diagnóstico después de la evaluación inicial, tal vez sea útil un estudio de tomografía con emisión de positrones con 18F fluorodesoxiglucosa, con tomografía computarizada, para llegar a un diagnóstico. Si las pruebas diagnósticas no invasivas no dan datos, entonces la prueba invasiva de elección es una biopsia de tejido, debido a la probabilidad relativamente alta de un resultado diagnóstico. Dependiendo de las indicaciones clínicas, se puede incluir biopsia de hígado, ganglio linfático, arteria temporal, piel, piel-músculo o médula ósea. La terapia antibiótica empírica no ha mostrado ser efectiva en el tratamiento de la fiebre de origen desconocido y por lo tanto debe evitarse, excepto en los pacientes con neutropenia, inmunocompromiso o enfermedad grave. (Am Fam Physician. 2022; 105(2): 137-143. Copyright © 2022 American Academy of Family Physicians)